Với 1.805.200 kilômét vuông (697.000 sq mi), lưu vực sông Mackenzie là lưu vực sông lớn nhất tại Canada, chiếm gần 20% diện tích đất nước.[1] Từ đầu nguồn xa nhất ở hồ Thutade trên dãy núi Omineca đến cửa sông, Mackenzie trải dài 4.241 km (2.635 mi) qua miền Tây Canada, khiến nó trở thành hệ thống sông dài nhất Canada[1] và đứng thứ 13 thế giới. Sông đổ ra biển 325 kilômét khối (78 cu mi) nước mỗi năm, chiếm gần 11% tổng lượng nước mà các sông đổ vào Bắc Băng Dương.[9][10] Lượng nước mà Mackenzie chảy ra giữ một vai trò quan trọng trong khí hậu địa phương trên vùng Bắc Băng Dương khi mà một lượng lớn nước ngọt ấm hơn sẽ hòa lẫn vào nước biển lạnh giá.[2]

Nhiều lưu vực sông lớn của Bắc Mỹ có ranh giới với lưu vực sông Mackenzie. Phần lớn rìa phía tây của lưu vực sông Mackenzie chạy dọc theo đường phân thủy đại lục châu Mỹ. Đường phân thủy này tách biệt lưu vực sông Mackenzie với và các dòng đầu nguồn của các sông Pelly và Stewart thuộc lưu vực của sông Yukon, là sông chảy vào eo biển Bering; và các hệ thống sông sông Fraser và Columbia, cả hai đều chảy vào Thái Bình Dương.[11] Dải đất thấp ở phía bắc phân tách lưu vực sông Mackenzie với các lưu vực sông của Anderson, Horton, Coppermine và Back– tất cả đều đổ vào Bắc Băng Dương. Phần lưu vực phía đông của sông Mackenzie giáp với lưu vực các sông Thelon và Churchill, cả hai đều đổ vào vịnh Hudson. Ở phía nam, lưu vực sông Mackenzie giáp với lưu vực sông Bắc Saskatchewan, một phần của hệ thống sông Nelson đổ ra vịnh Hudson sau khi đã tiêu nước cho hầu hết vùng nam-trung Canada.[4][11]

Thông qua nhiều chi lưu, lưu vực sông Mackenzie nằm trên địa phận năm tỉnh và lãnh thổ của Canada là British Columbia, Alberta, Saskatchewan, Các Lãnh thổ Tây Bắc và Lãnh thổ Yukon. Hai nhánh đầu nguồn lớn nhất là Peace và Athabasca,[12] chúng có lưu vực chiếm phần lớn trung tâm vùng đồng cỏ Alberta và dãy núi Rocky ở phía bắc British Columbia sau đó hợp lưu vào sông Slave tại đồng bằng Peace-Athabasca gần hồ Athabasca, hồ này cũng nhận được các dòng chảy từ tây bắc Saskatchewan.[13] Slave là sông chính của hồ Great Slave (chiếm khoảng 77% lượng nước); các dòng chảy vào hồ khác là Taltson, Lockhart và Hay, sông Hay cũng có dòng chảy trài dài đến Alberta và British Columbia.[14] Các chi lưu trực tiếp của sông Mackenzie từ phía tây như Liard và Peel mang theo dòng nước từ các dãy núi ở miền đông Yukon.[15]

Phần phía đông của lưu vực sông Mackenzie được thống trị bởi các rừng taiga rộng mênh mông và có nhiều hồ lớn nhất tại Bắc Mỹ. Cả về dung tích và diện tích bề mặt, hồ Great Bear là hồ lớn nhất trong lưu vực với diện tích bề mặt là 31.153 km2 (12.028 sq mi) và dung tích là 2.236 km3 (536 cu mi).[16] Hồ Great Slave nhỏ hơn một chút, với diện tích bề mặt là 28.568 km2 (11.030 sq mi) và gồm 2.088 km3 (501 cu mi) nước, mặc dù nó có độ sâu lớn hơn đáng kể so với hồ Great Bear.[14] Hồ lớn thứ ba là Athabasca, hồ này chỉ nhỏ hơn một phần ba về diện tích so với hai hồ trên với 7.800 km2 (3.000 sq mi).[13] Sáu hồ khác trong lưu vực có tổng diện tích bề mặt là 1.000 km2 (390 sq mi), chúng gồm cả hồ Williston, hồ nhân tạo lớn thứ hai tại Bắc Mỹ, nằm trên sông Peace.[2]

Với dòng chảy trung bình hàng năm là 9.910 m3/s (350.000 cu ft/s), sông Mackenzie có mức chảy lớn hơn bất kỳ sông nào tại Canada và lớn thứ 14 trên thế giới trong tiêu chí này.[17] Khoảng 60% nước đến từ nửa phía tây của lưu vực, bao gồm các dãy núi Rocky, Selwyn và Mackenzie với các chi lưu chính Peace và Liard, đóng góp tương ứng là 23% và 27% tổng lưu lượng dòng chảy. Còn ở nửa phía đông thì ngược lại, mặc dù vùng này bị chi phối bởi các vùng đầm lầy và hồ nước rộng lớn, song lại chỉ cung cấp 25% tổng lưu lượng cho Mackenzie.[18] Khi dòng chảy đạt đến đỉnh vào mùa xuân, sự khác biệt về lưu lượng giữa hai vùng đầu nguồn này thậm chí còn rõ nét hơn, khi có lượng tuyết và băng tan lớn làm tăng đáng kể mực nước tại các chi lưu ở phía tây của Mackenzie. Việc các đập băng bị vỡ sẽ khiến cho nhiệt độ dòng nước thay đổi đột ngột và khiến cho tình trạng lũ lụt càng trầm trọng.[19]